Ganirelix API CAS 129311-55-3

Ganirelix API CAS 129311-55-3|Ganirelixacetat cGMP-Produktion|GnRH-Antagonisten-API|Wissenschaftspeptid

Ganirelix API CAS 129311-55-3- GnRH-Antagonist für die kontrollierte Stimulation der Eierstöcke durch assistierte Reproduktion. Science-Peptide bietet Ganirelix-Acetat gemäß cGMP-Standard mit ausgereiftem Prozess, klaren Verunreinigungsprofilen, Unterstützung für China-, USA- und Europa-Deklarationen und kann DMF autorisieren. Kontaktieren Sie uns gerne.

Ganirelix wird zunehmend im Bereich der assistierten Reproduktion eingesetzt. Patienten, die sich einer IVF unterziehen, müssen die Stimulation der Eierstöcke kontrollieren, um eine vorzeitige Follikelentleerung zu verhindern. Ganirelix ist der „Präzisionsschalter“, der - schnell-wirkt, ohne „Flare-Effekt“ - und gehört zur gleichen Klasse wie Cetrorelix, ein weiterer GnRH-Antagonist. Cetrorelix, ein weiterer GnRH-Antagonist.

 

Es ist als Decapeptid mit mehreren unnatürlichen Aminosäuren in der Reihenfolge strukturiert: D-Lys, D-Asn, D-Ala, D-Arg, L-Har (hoher Arginingehalt). Diese Modifikationen verleihen ihm eine hohe Affinität zum GnRH-Rezeptor, eine moderate Halbwertszeit und können einmal täglich subkutan injiziert werden. Bei der Darreichungsform handelt es sich in der Regel um einen vorgefüllten Injektionsstift, den sich der Patient zu Hause verabreichen kann.

 

Wissenschaft-Peptide arbeitet seit mehr als 20 Jahren an Peptid-APIs und wir arbeiten schon seit einigen Jahren an Ganirelix. Die Schwierigkeiten bei der Synthese dieses Peptids liegen in der Einführung mehrerer Aminosäuren vom Typ D- und L-Har sowie in der Abtrennung von Verunreinigungen während der Reinigung. Derzeit verfügen wir über eine stabile Versorgung mit Ganirelix-Acetat-API von Gramm bis Kilogramm, DMF wurde bei der FDA eingereicht und wir unterstützen China, die USA und Europa bei der Deklaration. Im Verunreinigungsspektrum gibt es ausgereifte Kontrollschemata für Differentialisomerie (D/L-Austausch), fehlende Peptide und oxidierte Verunreinigungen.

Ist Ganirelix ein zyklisches Dekapeptid? Tatsächlich handelt es sich um ein lineares Decapeptid ohne Disulfidbindungen mit einer besonderen Struktur: Die ersten paar sind Aminosäuren vom D--Typ, und die beiden Lysinseitenketten in der Mitte tragen unterschiedliche Acylierungsgruppen (Adamantancarbonyl und Isonicotinoyl).

Wichtigste klinische Anwendungen:

• Kontrollierte Ovarialstimulation (COS): Wird in IVF-Zyklen verwendet, um früh einsetzende LH-Peaks zu unterdrücken und einen frühen Follikel-Ovulation zu verhindern. Beginnen Sie am 5. oder 6. Tag des Stimulationszyklus, bis der Eisprung ausgelöst wird.
• Kombination mit FSH: Im Ovulationsregime antagonisiert Ganirelix endogenes GnRH und ermöglicht so eine kontrolliertere FSH-Wirkung.
• Nicht zur Langzeitbehandlung geeignet: kurze Halbwertszeit, nur zur kurzzeitigen Anwendung geeignet.
• Aus API-Sicht ist das Verunreinigungsprofil von Ganirelix etwas ganz Besonderes: Aufgrund der mehreren Aminosäuren vom D--Typ ist die Differentialisomerie (z. B. Umwandlung des D--Typs zurück in den L--Typ) die wichtigste Verunreinigung; Darüber hinaus entstehen an den beiden Seiten--Ketten-Acylierungsstellen, wenn die Acylierung unvollständig oder falsch acyliert ist, eine Reihe verwandter Verunreinigungen. Wir haben in diesen Bereichen große Anstrengungen unternommen.

1. Der Prozess ist ausgereift, mit D--Aminosäuren und Diacylierung im Kern
Die Schwierigkeiten bei der Synthese von Ganirelix liegen darin, dass mehrere Aminosäuren vom D--Typ nicht so effizient gekoppelt werden wie die L--Typen und die beiden Lysinseitenketten jeweils an unterschiedliche Acylierungsgruppen (Adamantancarbonsäure und Isonicotinsäure) gebunden werden müssen. Wir haben die folgende Strategie verwendet:

• Fest--Phasensynthese: Fmoc-Strategie, D--Typ-Aminosäurekopplung über längere Zeiträume, bei Bedarf Doppelkopplung.
• Orthogonaler Schutz: Die beiden Lysine wurden mit verschiedenen Schutzgruppen (z. B. Mtt und Dde) entschützt, und die beiden Acylgruppen wurden nach der Entschützung nacheinander verbunden, um eine Kreuz-reaktion zu vermeiden.
• Reinigung: Eine mehrstufige präparative HPLC wurde durchgeführt, um Differentialisomere, fehlende Peptide und monoacylierte Produkte (nur eine Acylgruppe war angehängt) sauber zu trennen.
• Process validation data: the purity was stable above 99.0%, the proportion of diacylated product was >99,5 % und die Differentialisomerisierung betrug<0.10% in several successive batches.

2. Qualitätskontrolle mit Schwerpunkt auf Differentialisomeren und monoacylierten Verunreinigungen
Jede Charge wird für Tests gemäß cGMP freigegeben, die die USP/EP-Anforderungen abdecken, wobei wir besonderes Augenmerk auf Folgendes legen:

• Reinheit: HPLC größer oder gleich 99,0 %, tatsächliche Charge 99,2 %–99,5 %.
• Differentialisomerie: Aminosäuren vom D--Typ können zum L--Typ racemisieren. Wir trennten sie auf einer proprietären chiralen Säule mit einer Kontrolle von<0.10%.
• Monoacylierte Verunreinigungen: Zwischenprodukte, an die nur Adamantancarbonyl oder nur Isonicotinoyl gebunden ist. Kontrolliert zu<0.15%.
• Fehlende Peptide: häufige fehlende Stellen bei Kontrollen, insgesamt fehlende Peptide<0.5%.
• Oxidierende Verunreinigungen: Tyrosin, Tryptophan der Reihe nach? Kein Tryptophan in Ganirelix, aber Tyrosin kann oxidiert sein, Kontrolle<0.10%.
• Endotoxin:<0.25 EU/mg, in accordance with the standard for injection.
• Die Stabilität wird sowohl langfristig als auch beschleunigt gewährleistet und unterstützt einen Wiederholungstestzeitraum von 24 bis 36 Monaten. Methoden werden validiert.

3. Vollständig dokumentiert und DMF-archiviert

• Berichtsinformationen können direkt verwendet werden: Prozessentwicklungsbericht (einschließlich Schlüsselparameter des Diacylierungsschritts), Prozessvalidierungsprogramm und -bericht, Validierung der Analysemethode, Stabilitätsdaten, Verunreinigungsprofilierung (Differentialisomere, monoacylierte Verunreinigungen usw.), Strukturbestätigung (NMR, MS, IR) und Chargenproduktionsaufzeichnungen. Kooperieren Sie bei Audits vor Ort-.

DMF wurde bei der US-amerikanischen FDA eingereicht und kann für die Verwendung in China, den USA und Europa zugelassen werden.

4. Lieferkette, Lagerung von Sondermaterialien

• Ganirelix verwendet eine Reihe spezialisierter Aminosäuren: Fmoc-D-Nal(2)-OH, Fmoc-D-Phe(4Cl)-OH, Fmoc-D-Pal(3)-OH, Fmoc-D-Lys(Mtt)-OH, Fmoc-Lys(Dde)-OH sowie zwei Acylierungsreagenzien. Da es nur wenige Lieferanten dieser Materialien gibt, haben wir im Voraus Sicherheitsvorräte angelegt und diese von zwei Quellen eingekauft.

• Produktionsstätte 10 Acres, cGMP-Standards, FDA/EMA/NMPA-Konformität, ISO 9001:2015.
• Syntheseanlage: automatisierte Festphasensynthese, 100 kg Kapazität
• Reinigungsworkshop: mehrere Sätze präparativer HPLC
• Gefriertrocknungswerkstatt: über 30 Quadratmeter, industrielle Gefriertrocknungsmaschine
• Reinraum: ISO-Klasse 7/8
• QC-Labor: HPLC, UPLC, LC-MS, GC, chirale Säulen
• Qualitätssystem: Änderungskontrolle, Abweichungsmanagement, CAPA, Lieferantenaudit, jährliche Qualitätsüberprüfung. Zusammenarbeit mit FDA, EMA und NMPA vor-Vor-Ort-Audits.

Inländisches Pharmaunternehmen, Ganirelix-Injektionskonsistenzbewertung: Die zuvor verwendeten Rohstoffe wiesen große Schwankungen in der Differentialisomerisierung auf. Wir stellten drei Validierungschargen zur Verfügung und die Differentialisomerisierung wurde bei weniger als 0,06 % stabilisiert. Darüber hinaus stellten wir die Kontrolle und die Strukturbestätigung bereit. Sie haben die Evaluierung erfolgreich bestanden und kaufen nun jeden Monat regelmäßig ein.

Europäischer Generikahersteller: benötigt Ganirelix-API für die ANDA-Einreichung. Wir haben DMF autorisiert und mit der EMA-Prüfung zusammengearbeitet. Der Prüfer konzentrierte sich auf die Kontrolle monoacylierter Verunreinigungen. - Wir stellten eine orthogonale Schutzstrategie und Validierungsdaten für die Reinigungsentfernung vor. Das Audit wurde bestanden und die API wurde exklusiv von uns geliefert.

US-amerikanisches Pharmaunternehmen: entwickelt vorgefüllten Ganirelix-Injektionsstift und benötigt hochreines API mit niedrigem Endotoxingehalt. Wir haben vier Chargen hintereinander mit einer Reinheit von 99,3–99,5 % und Endotoxin geliefert<0.05 EU/mg (stricter than the standard). They were directly used in the production of preparations and passed the FDA's on-site inspection.

Ganirelix ist ein Schlüsselarzneimittel in der assistierten Reproduktion mit komplexer Struktur und hohen Anforderungen an die Kontrolle von Verunreinigungen. Wir verfügen über langjährige Erfahrung in dieser Art, einen stabilen Prozess und eine vollständige Dokumentation. Wenn Sie Ganirelix-Präparate entwickeln und APIs benötigen, können Sie sich gerne an uns wenden.